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科学家揭示男女患癌与疗效差异源头:都是这个基因惹的祸!
发布时间 : 2019-12-17 浏览量 :

全球范围内,男性的癌症发病率和死亡率高于女性,预后较差,在多种非生殖性散发性癌症中,癌症的性别差异十分显著。近日,科学家研究发现,肿瘤抑制因子p53是造成这一差异的重要原因。同时,该发现也解释了癌症治疗作用的性别差异。原文发表于顶级期刊《Nature Communications》。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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p53是一种肿瘤抑制因子(TP53),p53突变会导致抑癌功能的丧失与促癌作用的发生,增强肿瘤的侵袭转移,并加速肿瘤细胞出现耐药。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

男性p53的突变频率高于女性,p53突变的患者临床预后差。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

与女性相比,男性更易受到X染色体基因改变的影响,位于X染色体的p53负调节因子的高表达与存活率降低相对应。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

具有抑制肿瘤能力的基因在女性中的表达高于男性,使女性获得独特的保护。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

肿瘤抑制因子p53Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

p53基因在肿瘤抑制中起关键作用,具有DNA修复、阻滞细胞周期、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成、导致细胞凋亡等作用。在人体发生的所有恶性肿瘤中,一半以上会出现p53基因的突变或缺失。P53的活性和表达通常受到严格的调节,p53突变不仅剥夺了其肿瘤抑制能力,而且赋予了其新的促癌特性。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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图1:p53信号通路Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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男性p53突变频率高于女性Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

研究者纳入美国人群最常见的13种非生殖细胞性癌症,分析Tp53突变频率的性别差异,并以14年为基线衡量生存期。结果显示:在12种癌症中,p53突变在男性中的频率高于女性(图2a),且p53突变的患者生存期明显缩短(Log-rank检验;p= 0.0002,图2b),研究者表示在肾透明细胞癌(KIRC)中未检测到显著性别差异,可能是因为KIRC极低的p53突变发生率。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

13种癌症:食道癌(ESCA),肝细胞癌(LIHC),膀胱尿路上皮癌(BLCA),头颈部鳞状细胞癌(HNSC),肺鳞状细胞癌(LUSC),皮肤黑素瘤(SKCM),低度神经胶质瘤(LGG),直肠腺癌(READ),胃腺癌(STAD),结肠腺癌(COAD),胰腺癌(PAAD)和肺腺癌(LUAD)和,肾透明细胞癌(KIRC)。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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图2:12种癌症中,男性p53突变发生率高于女性,例外KIRC以虚线框标出Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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X染色体与p53Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

基因位于染色体上,人类共有23对染色体,22对常染色体+1对性染色体(男性:XY染色体,女性XX染色体)。位于X染色体上的许多基因与p53相关,研究者发现X染色体上的一个基因集(gene set),命名为“p53-STRING”,包含90个基因,鉴定出其中50个基因与p53的功能关联。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

遗传信息的表达过程:基因→mRNA→蛋白质。在女性中,超过一半的X染色体基因突变没有转录成相应的mRNA,而在男性,大多数基因突变都转录为mRNA中进行信息传递。因此,男性更易受到X染色体上基因突变的影响。研究还发现位于X染色体的p53负调节因子的高表达与存活率降低相对应。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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女性具有双重癌症保护Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

与男性相比,女性表达的X连锁基因突变比例要低得多,这在p53-STRING中尤为突出。女性由此获得第一层癌症保护,患癌风险低。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

与男性相比,女性的许多p53-STRING集基因的表达升高,这些基因被证明具有抑制肿瘤的能力。女性由此获得第二层癌症保护,抑癌能力强。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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洋葱小结Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

研究从三个方面揭示了p53对癌症性别差异的影响,并发现了位于X染色体与p53功能相关的p53-STRING。研究也为未来癌症的治疗提供了新思路,男性和女性癌症患者可受益于不同的治疗选择、癌症监测和预防。Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

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参考文献Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

[1] Haupt S,Caramia F,Herschtal A,et al.Identification of cancer sex-disparity in the functional integrity of p53 and its X chromosome network.Nat Commun 2019;10:5385.DOI:10.1038/s41467-019-13266-3Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

[2] 王玉玲,苏永南,暴亚锋等.靶向突变 p53 的小分子药物研究进展[J].中国药理学通报,2018 Mar;34(3):321-324.Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】

[3] 李文娟,潘庆杰,李美玉.p53基因及其功能研究进展[J].生物技术通讯,2014 Mar;25(2):282-285Eqi生命动力压片糖果【绿色动力】


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